2022 ESMO精選 | 恒瑞醫藥創新藥達爾西利III期研究入選口頭報告，有望成為晚期乳腺癌一線治療新選擇

北京時間9月9日晚，正在法國巴黎舉行的2022歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河院士牽頭的DAWNA-2研究以口頭報告形式重磅亮相。該研究旨在評估中國自主研發的CDK4/6抑制劑達爾西利聯合來曲唑或阿那曲唑作為HR+/HER2?晚期乳腺癌患者的一線治療方案的療效和安全性。大會報告的研究結果顯示，達爾西利聯合來曲唑或阿那曲唑可顯著延長患者的中位無進展生存期（PFS）至30.6個月^[1]，有望為HR+/HER2-晚期乳腺癌一線治療提供新選擇。

達爾西利是中國首個自主研發的新型高選擇性CDK4/6抑制劑，由恒瑞醫藥歷時9年自主研發。

研究取得優效結果，有望為HR+/HER2-晚期乳腺癌一線治療添新選擇

目前乳腺癌已成為我國女性發病率第一的腫瘤，據推算，今年我國乳腺癌患者發病數高達445,165人次^[2]。在各類乳腺癌亞型中，激素受體陽性（HR+）/人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）占比近七成（65.9%）^[3]。雖然乳腺癌治療在近年得到迅速發展，但研究顯示有30%～40%^[4]的早、中期乳腺癌治療后復發轉移發展為轉移性乳腺癌，且仍難以治愈，中位生存時間僅為2～3年^[5]。

近年來隨著靶向治療的逐步應用，患者的生存期在不斷延長。此前，同樣由徐兵河院士牽頭的DAWNA-1研究^[6]已表明，達爾西利聯合氟維司群，可使既往內分泌治療復發或進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者顯著獲益?；谠撗芯?，達爾西利已于2021年底在中國獲批上市，聯合氟維司群用于激素受體（HR）陽性，人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的經內分泌治療后進展的復發或轉移性乳腺癌的治療。

此次報告的DAWNA-2研究，是一項在中國42個中心進行的隨機、對照、雙盲III期臨床試驗，旨在評估達爾西利聯合來曲唑或阿那曲唑作為HR+/HER2?晚期乳腺癌患者的一線治療方案的療效和安全性。研究入組456例患者，按照2：1比例隨機分為達爾西利+來曲唑/阿那曲唑或安慰劑+來曲唑/阿那曲唑，中位隨訪時間分別為21.7和21.4個月。主要終點是研究者評估的無進展生存期（PFS），次要研究終點包括獨立評審委員會(IRC)評估的PFS、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DoR）、臨床獲益率（CBR）和安全性。

研究結果顯示^[1]，主要研究終點上，達爾西利組與安慰劑組研究者評估的PFS分別為30.6 vs 18.2個月；HR 0.51，單側P值<0.0001。次要研究終點上，達爾西利組與安慰劑組獨立評審委員會(IRC)評估的PFS分別為NR vs 22.5個月，HR 0.50，單側P值<0.0001；其他次要研究終點上，達爾西利組與安慰劑組的ORR分別為57.4% vs 47.7%，CBR分別為86.8% vs 79.7%，DoR分別為NR vs 15.0個月。

安全性方面，DAWNA-2研究的主要不良反應為血液學不良反應，表現為中性粒細胞減少和白細胞減少，但并未觀察到粒缺性發熱，達爾西利組治療相關的中性粒細胞減少的首次發病中位時間為28天，≥3級事件中位持續時間僅為3天，血液學不良反應表現很單一，易于處理。非血液學不良反應方面，達爾西利通過經典電子等排體替換，引入哌啶結構，消除了谷胱甘肽捕獲風險（谷胱甘肽具有穩定肝細胞膜，增強肝臟酶活性，促進肝臟發揮合成與解毒的功能），避免潛在的肝臟毒性；未發現≥3級的腹瀉，少見疲勞、食欲下降等可感知的不良反應問題，有助于提高患者的生活質量，更適合需要長期服藥的乳腺癌患者。

回顧其他CDK4/6抑制劑聯合芳香化酶抑制劑在晚期乳腺癌一線的III期研究結果，PFS在23.8-28.18個月之間。間接比較，達爾西利聯合芳香化酶抑制劑一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌，得到了更長的PFS結果。

繼DAWNA-1研究之后，DAWNA-2研究再次達到預設的優效標準，進一步完善了達爾西利在乳腺癌領域的前線治療數據。DAWNA系列研究結果完善了HR+/HER2-乳腺癌晚期一、二線治療策略，為臨床治療帶來了新的希望，為患者爭取長生存照亮新的曙光。

自主研發更具中國循證，達爾西利讓更多中國乳腺癌患者獲益

在DAWNA系列研究之前，尚缺少特異性針對中國HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的有效性和安全性數據^[7-9]。而且，中國乳腺癌患者遺傳背景、生物學特征和臨床診療情況均與國外有一定差異，如中國的晚期乳腺癌患者平均患病年齡比國外患者更早（45~55歲）^[10]，絕經前患者更多，治療相對更為復雜；中國晚期乳腺癌患者應用化療的比例更高^[11]，這一情況可能導致中國患者的基礎情況和肝腎功能可能更差。

因此，CDK4/6抑制劑對于中國患者的使用風險和獲益仍然缺少完全、徹底的印證，尋求更貼近中國乳腺癌患者診療現狀的治療方案也是中國臨床醫生密切關注和迫切需要解決的問題。

以達爾西利為主角的DAWNA系列研究是更貼合中國患者臨床基線的臨床試驗，研究的亮點在于：兩項III期研究入組患者100%為中國人群，真實呈現了中國乳腺癌患者的治療數據。此外DAWNA-2研究入組了39.6%的絕經前或圍絕經期人群，是截至目前針對中國患者的唯一入組絕經前或圍絕經期人群的大型III期研究，DAWNA-2的研究結果，為中國絕經前和絕經后患者提供了優效、全面獲益；同時DAWNA-1研究也入組了27%既往晚期解救治療階段接受過化療患者，是更符合中國臨床的循證。

當精準診療時代來臨，CDK4/6抑制劑以其獨特的作用機制，開啟了乳腺癌靶向治療的新階段。如今國內外各大指南均推薦，對于大多數HR陽性復發轉移性乳腺癌患者，應當以內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑治療作為初始治療。

作為我國本土藥企恒瑞醫藥自主研發的CDK4/6抑制劑，達爾西利探索與升級歷時九年，從提交上市申請至獲批用時僅8個月：

2013年2月，恒瑞醫藥第一次探索出SHR6390分子；

2021年3月，達爾西利被國家藥監局藥品審評中心納入突破性治療品種公示名單，并于次月提交上市申請并被納入優先審批審評；

2021年6月，III期DAWNA-1研究中期結果入選2021美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會口頭報告；

2021年11月，DAWNA-1研究全文發表在國際權威學術期刊Nature Medicine（影響因子53.44）；

2021年12月，國家藥監局批準達爾西利聯合氟維司群用于治療既往接受內分泌治療后出現疾病進展的HR+/HER2-復發或轉移性乳腺癌患者，成為全球第4款上市的CDK4/6抑制劑；

2022年9月，III期DAWNA-2研究入選2022 ESMO最新突破摘要并進行口頭報告

……

目前，恒瑞醫藥仍在推進達爾西利在乳腺癌治療領域持續精進探索，致力于為長久以來面臨診療困境的中國患者帶來新選擇。未來，公司將始終堅持以患者為中心，聚焦臨床需求加強創新藥研究和應用，不斷為臨床急需提供更多更優的解決方案，服務健康中國，惠及全球患者。

參考文獻

[1]. Binghe Xu, Qingyuan Zhang, Pin Zhang, et al.Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole as 1st-line treatment for HR+/HER2- advanced breast cancer (DAWNA-2): a phase 3 trial. 2022 ESMO. ?LBA16.

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