2022 ESMO精選丨恒瑞醫藥創新藥吡咯替尼Ⅲ期研究結果發布，為HER2陽性乳腺癌晚期一線治療探索新方案

北京時間9月10日晚，正在法國巴黎舉行的2022歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河院士以大會口頭報告的形式公布了一項隨機、雙盲、平行對照、多中心的III期PHILA研究結果，該研究旨在評估馬來酸吡咯替尼片聯合曲妥珠單抗和多西他賽對比安慰劑聯合曲妥珠單抗和多西他賽一線治療HER2陽性復發/轉移性乳腺癌的療效和安全性。研究結果顯示，馬來酸吡咯替尼片聯合曲妥珠單抗和多西他賽可顯著延長患者的無進展生存期（PFS）至24.3個月^[1]，有望為HER2陽性乳腺癌晚期一線治療提供新的優效選擇。

馬來酸吡咯替尼是中國首個自主研發的HER1/HER2/HER4靶向藥物，由恒瑞醫藥自主研發且具有知識產權。

PFS顯著提升，吡咯替尼一線治療HER2陽性晚期乳腺癌取得優效結果

乳腺癌已成為嚴重威脅全球女性健康的第一大惡性腫瘤^[2]，其中人類表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌約占15%-20%^[3]。相較其他類型而言，HER2陽性乳腺癌具有侵襲性較高、進展快、死亡風險高的特點。因此，如何制定更好的治療策略以惠及HER2陽性晚期乳腺癌患者是學術界不斷探索的話題。

PHILA研究是一項評價馬來酸吡咯替尼聯合曲妥珠單抗和多西他賽對比安慰劑聯合曲妥珠單抗和多西他賽一線治療HER2陽性復發/轉移性乳腺癌的隨機、雙盲、平行對照、多中心的III期臨床研究，由徐兵河院士擔任主要研究者，全國40家中心共同參與。該研究于2019年4月啟動，按照1:1隨機入組，共入組590例受試者。主要研究終點是研究者評估的無進展生存期（PFS），次要研究終點包括獨立評審委員會（IRC）評估的PFS、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DoR）、臨床獲益率（CBR）和安全性。該研究于近期完成主要研究終點PFS的期中分析，獨立數據監查委員會（IDMC）判定主要終點期中分析結果達到方案預設的優效標準。

此次ESMO大會上PHILA研究公布的詳細研究結果顯示^[1]，吡咯替尼試驗組與對照組相比，主要研究終點研究者評估的PFS達到24.3個月（24.3 vs. 10.4個月，HR=0.41），次要研究終點獨立評審委員會評估的PFS達33.0個月（33.0 vs 10.4個月，HR=0.35)；試驗組患者的ORR也優于對照組，分別為82.8% vs. 70.6%；前者DoR為25.9個月，而對照組為9.5個月。

安全性方面，PHILA研究中的≥3級不良反應主要為中性粒細胞下降和腹瀉?！?中性粒細胞下降發生率為62.6%，與CLEOPATRA和PUFFIN研究中的發生率相當?！?級腹瀉發生率46.5%，在既往臨床經驗中，洛哌丁胺和蒙脫石散可以較好的治療和預防腹瀉的發。PHILA研究中觀察到腹瀉主要發生在第1周期，在第2周期及其后顯著減少；未發現新的安全性信號。

PHILA研究取得優效結果，再次證實了吡咯替尼在HER2陽性晚期乳腺癌中的治療作用，有望開創HER2陽性乳腺癌晚期一線治療新局面。

致力惠及更多患者，吡咯替尼深耕乳腺癌領域展現中國自主創新實力

長期以來，HER2陽性復發轉移性乳腺癌的治療存在較大未滿足臨床需求。中國藥企和科研工作者聚焦患者需求，持續開展科研攻關和新藥研發。由恒瑞醫藥自主研發的吡咯替尼是一種小分子、不可逆、泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑，與單克隆抗體藥物的作用機制不同，它可與HER1、HER2和HER4的胞內激酶區三磷酸腺苷（ATP）結合位點共價結合，同時也可以阻止HER家族同/異源二聚體形成，抑制自身磷酸化，阻止下游信號通路的激活，抑制腫瘤細胞生長。將單克隆抗體藥物與小分子酪氨酸激酶抑制劑的雙靶向聯合應用于HER2陽性乳腺癌晚期治療中，可為更多患者帶來獲益，也為患者提供更多治療方案。

近年來，以吡咯替尼為主角的科學研究屢次登上國際權威學術舞臺，充分展現中國自主創新實力：

2017年5月，吡咯替尼I期研究首次亮相即獲國際權威醫學期刊《臨床腫瘤學雜志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）關注；

2019年8月，吡咯替尼II期研究再次受邀全文發表于JCO；

2019年及2020年，吡咯替尼III期研究PHENIX^[4]和PHOEBE^[5]研究兩度榮登美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會口頭報告；

2021年2月，PHOEBE研究全文發表于腫瘤學權威期刊《柳葉刀·腫瘤學》（The Lancet Oncology）；

2021年12月，PHOEBE研究OS數據榮登2021年圣安東尼奧乳腺癌研討大會（SABCS）口頭報告。

此次PHILA研究數據登上ESMO大會口頭報告，則是吡咯替尼發展歷程中的又一里程碑。

研究試驗屢屢展現的優效結果，也推動了吡咯替尼臨床應用的加速和拓展。2018年8月，吡咯替尼憑借Ⅱ期研究結果獲國家藥監局附條件批準上市，并于2019年被納入國家醫保。2020年7月，吡咯替尼憑借兩項重要III期研究（PHENIX、PHOEBE）結果獲得國家藥監局完全批準上市，聯合卡培他濱用于HER2陽性、接受過曲妥珠單抗的復發或轉移性乳腺癌患者的治療。2022年5月，吡咯替尼獲批第二個適應癥，與曲妥珠單抗和多西他賽聯合，用于HER2陽性早期或局部晚期乳腺癌患者的新輔助治療。

PHILA研究此次在ESMO大會進行口頭報告，體現出吡咯替尼相關研究獲得全球醫藥行業同道的廣泛認可，亦是中國醫藥產業自主創新逐步具有國際影響力的證明。PHILA研究的成果為中國HER2陽性乳腺癌晚期一線治療帶來新的思路和啟示。

目前，恒瑞醫藥仍在推進吡咯替尼在乳腺癌及更多瘤種治療領域的精進探索，努力將其創新價值造福更多患者。未來，公司將始終堅持以患者為中心，聚焦臨床需求加強創新藥研究和應用，不斷為臨床急需提供更多更優的解決方案，服務健康中國，惠及全球患者。

參考文獻:

[1]. Xu, B., et al. Pyrotinb or placebo in combination with transtuzumab and docetaxel for HER2-positive metastic breast cancer(PHLIA): a randomized phase 3 trial. ESMO, 2022.

[2]. GLOBOCAN database. Accessed August 2020.

[3]. Slamon, D.J., et al., Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science, 1989. 244(4905): p. 707-12.

[4]. Yan, M., et al., Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes (PHENIX): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Translational Breast Cancer Research, 2020. 1: p. 13.

[5]. Xu, B., et al., Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 2021. 22(3): p. 351-360.